Estudo pioneiro propõe alvo molecular inédito para tratar leucemia linfoblástica aguda em adultos – um tipo agressivo de câncer do sangue com baixas taxas de sobrevida.

Prof. João Agostinho Machado Neto, do Departamento de Farmacologia.

Um estudo desenvolvido no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) ficou entre os três finalistas da categoria “Pesquisa em oncologia” da 16ª edição do Prêmio Octavio Frias de Oliveira, uma das principais premiações da oncologia nacional. A pesquisa investiga o uso da inibição farmacológica da proteína ezrina como uma estratégia terapêutica inovadora para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) em adultos, um tipo agressivo de câncer do sangue com baixas taxas de sobrevida. A cerimônia de premiação ocorreu na manhã desta terça-feira, dia 12 de agosto, e premiou na categoria “Pesquisa em Oncologia” um estudo que descobriu uma falha genética ligada a tumores agressivos.

Financiada pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), a pesquisa é coordenada pelo professor João Agostinho Machado Neto, do Departamento de Farmacologia do Instituto, e tem como primeiro autor Jean Carlos Lipreri da Silva, doutor em Farmacologia pelo ICB-USP.

Esta é a quarta vez, sendo a terceira consecutiva, que o grupo liderado por Machado-Neto tem uma pesquisa selecionada como finalista do Prêmio Octavio Frias de Oliveira. Em 2023, ele foi o ganhador da categoria “Pesquisa em oncologia”. A premiação, promovida pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) em parceria com o Grupo Folha, reconhece pesquisas de excelência com contribuição relevante para a prevenção e o tratamento do câncer no Brasil.

“Estar novamente entre os finalistas é motivo de grande orgulho, especialmente com uma pesquisa que propõe uma abordagem tão inovadora e com potencial translacional. Esperamos que os resultados possam, no futuro, beneficiar diretamente os pacientes com LLA”, afirma.

Prof. João Agostinho Machado Neto com o grupo que desenvolveu o estudo.

Estudo pioneiro – Segundo Machado-Neto, a pesquisa é pioneira ao demonstrar que a ezrina, proteína da família ERM, tem papel funcional relevante no desenvolvimento da LLA e pode ser bloqueada por compostos farmacológicos com potencial terapêutico. “A ezrina já havia sido associada a outros tipos de câncer, mas é a primeira vez que demonstramos experimentalmente, com esse nível de evidência, que sua inibição afeta de forma significativa a viabilidade, a proliferação e a migração das células leucêmicas na LLA”, explica o docente.

O trabalho reuniu análises moleculares, testes com linhagens celulares e amostras de pacientes para avaliar o papel da ezrina no comportamento maligno das células da LLA. Os resultados foram publicados recentemente na revista European Journal of Pharmacology.

A leucemia linfoblástica aguda é a neoplasia mais comum em crianças, com altas taxas de cura. No entanto, quando afeta adultos, a doença se torna extremamente agressiva e de difícil tratamento. “Na nossa coorte, a mediana de idade dos pacientes era de 34 anos, e a sobrevida média era de apenas cerca de 14 meses. Estamos falando de pessoas jovens, em idade produtiva, que recebem um diagnóstico com desfecho muito desfavorável”, afirma Machado-Neto.

De acordo com o pesquisador, cerca de 70% dos adultos com LLA vão a óbito em até cinco anos após o diagnóstico. O cenário evidencia a urgência por novas estratégias terapêuticas. Foi nesse contexto que a proteína ezrina, anteriormente estudada pela equipe em outro tipo de leucemia, a mieloide aguda, passou a ser investigada como possível alvo também na LLA.

Nos experimentos realizados com células tumorais, os pesquisadores identificaram que os pacientes com LLA apresentavam altas taxas de ezrina, tanto na expressão gênica quanto nos níveis proteicos e de fosforilação, em comparação com indivíduos saudáveis e também com pacientes com leucemia mieloide aguda.

A ezrina é uma proteína que atua como uma ponte entre o citoesqueleto e a membrana plasmática. Ela desempenha um papel central na patogênese da LLA ao mediar sinais intracelulares que ativam processos cruciais para o desenvolvimento da doença, como migração, invasão tecidual, proliferação descontrolada e sobrevivência celular. Sua forma fosforilada (ativa) é especialmente elevada nos pacientes com LLA, sugerindo uma participação decisiva no comportamento maligno das células leucêmicas.

Apesar dos níveis elevados não estarem diretamente associados à sobrevida dos pacientes, os dados sugeriam que a ezrina desempenha um papel central no desenvolvimento da LLA. A hipótese foi confirmada com o uso de dois inibidores farmacológicos da proteína. “Um deles mostrou-se mais potente e seguimos com ele. Observamos que a inibição farmacológica da ezrina induziu morte celular, reduziu a proliferação das células leucêmicas, modulou vias de sinalização associadas ao câncer e reduziu a capacidade de adesão e migração dessas células”, detalha.

Ao manter a proteína em sua conformação inativa, o composto impede essas funções. “A ezrina é uma peça-chave. Sem ela, o câncer tem mais dificuldade de se desenvolver”, explica Machado-Neto.

Além de seu efeito direto sobre as células leucêmicas, o inibidor de ezrina também demonstrou potencial para ser combinado com medicamentos já usados atualmente. “Testamos em células tumorais o composto junto com fármacos quimioterápicos usados no tratamento da LLA e vimos uma melhora significativa na resposta. Ele torna o tumor mais sensível à quimioterapia”, conta.

A etapa final do estudo envolveu testes in vitro com células obtidas de 30 pacientes: 15 com LLA e a outra metade com leucemia mieloide aguda. As amostras foram cultivadas com o inibidor de ezrina, e os resultados reforçaram as observações feitas com linhagens celulares. “Todas as células dos pacientes com LLA apresentaram excelente resposta ao composto. Já na mieloide, alguns responderam, outros não. Isso mostra que, para a LLA, o alvo é especialmente promissor”, comenta Machado-Neto.

A equipe agora se prepara para avançar nos estudos com modelos animais, uma etapa fundamental para avaliar a segurança e a eficácia do composto em organismos complexos. “Nos próximos dois anos, vamos induzir a leucemia em animais e testar o inibidor, primeiro para verificar toxicidade e depois para confirmar sua eficácia na redução da agressividade da doença”, afirma Machado-Neto.

ICB-USP no Prêmio Octavio Frias de Oliveira – O ICB-USP possui um sólido histórico de reconhecimento no Prêmio Octavio Frias de Oliveira. Ao todo, o Instituto já foi laureado quatro vezes, todas na categoria “Pesquisa em oncologia”.

A primeira vitória ocorreu em 2014 com uma pesquisa sobre vacina experimental contra tumores causados pelo HPV, coordenada pelo prof. Luís Carlos de Souza Ferreira. Em 2017, o prof. Carlos Frederico Martins Menck foi premiado com um estudo sobre a resistência ao medicamento temozolomida em células cancerígenas. Já em 2021, uma pesquisa liderada pela professora Patrícia Chakur Brum, sobre o potencial do exercício físico no combate à caquexia — condição que provoca intensa perda muscular e agrava quadros de câncer — foi a vencedora da edição.

Além da atual participação, o prof. João Agostinho Machado Neto foi finalista em outras três edições da premiação. Em 2023, sua pesquisa sobre o papel do composto THZ-P1-2 no combate à leucemia foi a vencedora. Ele também esteve entre os finalistas nas edições de 2021 e 2024.

Ana Carolina Guerra | Acadêmica Agência de Comunicação e NUCOM-ICB