Estudo de doutorado avaliou compostos inéditos e o reposicionamento de medicamentos já existentes, com foco nos microtúbulos como alvo terapêutico.
Professor João Agostinho Machado-Neto e doutor Hugo Passos Vicari
As leucemias agudas, doenças agressivas do sangue que ainda apresentam altos índices de resistência e recaída, ganharam novas perspectivas terapêuticas a partir de uma pesquisa do Instituto de Ciências Biomédicas da USP (ICB-USP). No estudo de doutorado do biomédico Hugo Passos Vicari foram avaliados tanto compostos inéditos quanto o reposicionamento de fármacos já aprovados para outros tipos de câncer, todos tendo os microtúbulos — estruturas essenciais para a divisão celular — como alvo. Os resultados apontam alternativas promissoras para pacientes que não respondem aos tratamentos convencionais.
Em agosto, o trabalho foi agraciado com o Prêmio CAPES de Tese 2025, na área de Farmacologia. “Receber o prêmio foi uma grande honra, um reconhecimento importante não só do meu esforço individual, mas também do trabalho coletivo desenvolvido no laboratório. É gratificante ver que a pesquisa que realizamos pode ter impacto e relevância nacionalmente”, afirma Vicari. Para o orientador, a conquista também reforça a importância do grupo: “Esse prêmio mostra a qualidade do trabalho desenvolvido pelo Hugo e também reflete a dedicação de todos os envolvidos no laboratório. É um incentivo que nos motiva a seguir avançando, enfrentando desafios e buscando sempre contribuir com novas alternativas para o tratamento das leucemias”, destaca o professor João Agostinho Machado-Neto, do Departamento de Farmacologia, que orientou a pesquisa.
A leucemia é um tipo de câncer que afeta as células sanguíneas, originado na medula óssea — o tecido responsável pela produção de glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas. Nessa condição, mutações genéticas induzem a produção excessiva de células imaturas ou defeituosas, que não desempenham suas funções e acabam comprometendo a formação normal das células sanguíneas saudáveis. Na prática, isso significa que o organismo perde a capacidade de se defender contra infecções, transportar oxigênio de forma eficiente e controlar sangramentos.
Existem dois grandes grupos: leucemias agudas (que se desenvolvem rapidamente e exigem diagnóstico e tratamento urgentes) e leucemias crônicas (que evoluem de forma mais lenta). Conheça aqui mais sobre as leucemias e seus sintomas. O transplante de medula óssea (saiba como doar) é uma alternativa importante no tratamento das leucemias, mas não está disponível para todos os pacientes e pode trazer riscos significativos. Em especial, pessoas em idade avançada ou com doenças crônicas graves geralmente não são candidatas ao procedimento. Por isso, ampliar as opções de tratamento com novos medicamentos é essencial. “Quanto mais alternativas tivermos, maiores as chances de oferecer terapias eficazes e menos tóxicas”, explica Machado-Neto.
Microtúbulos como alvo terapêutico – Os microtúbulos foram escolhidos como foco do estudo por funcionarem como uma espécie de “esqueleto” da célula. “Eles permitem que a célula se mova e se divida. A ideia é interromper esse processo. Ao atacar essa estrutura, conseguimos bloquear a proliferação e induzir a morte celular”, explica Vicari. Para avançar nesse objetivo, a pesquisa explorou diferentes estratégias: a análise de proteínas associadas aos microtúbulos como potenciais alvos terapêuticos, o reposicionamento de fármacos já utilizados em outros tipos de câncer e a síntese de novas moléculas com ação inédita em modelos de leucemia.
Em uma das frentes do estudo, o pesquisador analisou a proteína Stathmin 1 (STMN1) — reguladora da dinâmica dos microtúbulos — em amostras de medula óssea de pacientes com leucemia promielocítica aguda, um dos subtipos da Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Os resultados mostraram que a STMN1 apresenta alta expressão em células leucêmicas e está associada à proliferação celular. O silenciamento dessa proteína reduziu a capacidade das células de formar colônias, indicando que ela pode ser explorada tanto como biomarcador quanto como potencial alvo terapêutico. “Atacar a STMN1 é promissor porque essa proteína é encontrada principalmente em células tumorais, o que abre perspectivas de maior seletividade”, ressalta Machado-Neto.
Em outra vertente, os pesquisadores avaliaram o reposicionamento do paclitaxel — quimioterápico já usado contra tumores sólidos — para a leucemia promielocítica aguda. Nos testes, o fármaco induziu morte celular inclusive em células resistentes ao tratamento padrão com ácido all-trans retinoico (ATRA), apontando uma alternativa para contornar casos de resistência.
Em outra abordagem, os pesquisadores investigaram a eribulina — fármaco já aprovado para o tratamento do câncer de mama, mas ainda inédito em estudos sobre leucemias. O grupo avaliou seus efeitos em um amplo painel de linhagens de leucemia mieloide aguda e leucemia linfoblástica aguda, contemplando diferentes mutações e perfis genéticos.
A eribulina mostrou alta toxicidade contra células leucêmicas e baixa toxicidade em células normais, sugerindo uma boa margem de segurança. Além disso, o estudo identificou biomarcadores de resposta ao fármaco (como a expressão de MDR1, PI3K/AKT e NF-κB), que podem orientar futuros ensaios clínicos e a escolha de pacientes com maior chance de resposta.
Outro achado importante foi a descoberta de um tratamento combinado, unindo a eribulina a um inibidor chamado elacridar. Essa associação potencializou os efeitos do fármaco e foi capaz de superar mecanismos de resistência, uma das principais barreiras no tratamento de leucemias. “O fato de a eribulina já ser aprovada em humanos é muito relevante. Sua segurança e dosagem já são conhecidas, o que permitiria acelerar ensaios clínicos em leucemias agudas”, explica Machado-Neto.
Molécula promissora – A parte mais inovadora do trabalho surgiu a partir da colaboração com o Instituto de Química da Unicamp. O grupo sintetizou um composto inédito da classe dos ciclopenta[β]indóis, denominado C2E1, que nunca havia sido testado em modelos de leucemia. Os resultados foram considerados surpreendentes. O C2E1 apresentou elevada citotoxicidade contra células de leucemia aguda (tanto mieloide quanto linfoide), induzindo apoptose, bloqueio do ciclo celular e redução da capacidade de formar colônias. Além disso, apresentou baixa toxicidade para células normais, reforçando sua seletividade.
Outro ponto relevante é que o novo composto parece não apresentar resistência cruzada com outros medicamentos que já atuam em microtúbulos, o que abre caminho para que seja usado em pacientes que não respondem às terapias atuais. “Esse composto pode representar uma alternativa terapêutica promissora, já que se mostrou capaz de eliminar células malignas preservando as saudáveis — característica essencial no desenvolvimento de quimioterápicos”, finaliza Vicari.
Ana Carolina Guerra | Acadêmica Agência de Comunicação e NUCOM-ICB
